Después de los acontecimientos del enfrentamiento final en Raccoon City, Alice se encuentra en un mundo aún más oscuro y peligroso. El apocalipsis zombie ha dejado profundas cicatrices en la humanidad, y ahora deberá enfrentarse no sólo a zombies sino también a una variedad de monstruos conocidos de la saga Resident Evil.

Mientras viaja a través de ciudades devastadas, bosques infestados e instalaciones abandonadas, Alice se encuentra con aterradoras criaturas mutantes. Entre ellos se encuentran los temibles Lickers, criaturas ágiles y sanguinarias que acechan en las sombras; los temidos Némesis, implacables asesinos biológicos creados por la Corporación Umbrella; y los grotescos Tiranos, monstruos destructores imparables.

En su búsqueda de supervivencia y justicia, Alice conoce a otros valientes supervivientes que también luchan contra las criaturas de pesadilla. Juntos, forman un equipo improbable, cada uno aporta sus propias habilidades y conocimientos al grupo.

Al final, cuando sale el sol en un nuevo día, Alice y los supervivientes restantes se unen para reconstruir un mundo devastado por la amenaza biológica. La esperanza renace, pero la lucha contra el mal está lejos de terminar.