La secuela del conmovedor éxito familiar Clifford the Big Red Dog comienza con Emily Elizabeth (Darby Camp) y su leal y enorme compañero Clifford adaptándose a la vida en la ciudad de Nueva York. Si bien el dúo se ha acercado aún más, sus vidas dan un giro inesperado cuando un científico brillante pero torpe, el Dr. Felix Barnes (interpretado por una nueva incorporación al elenco), desarrolla un suero encogedor destinado a resolver las limitaciones espaciales de la ciudad. En un caótico percance en una feria de ciencias local, Clifford ingiere accidentalmente el suero y se reduce al tamaño de un cachorro normal. Emily, devastada pero decidida, se embarca en una búsqueda de aventuras con su tío Casey (Jack Whitehall) y su mejor amigo Owen para revertir los efectos antes de que la condición de Clifford se vuelva permanente. A medida que Clifford se adapta a su nuevo tamaño más pequeño, enfrenta desafíos como ser confundido con un perro común y corriente e incluso perderse en un parque bullicioso. En el camino, el grupo descubre que el creador del suero está siendo perseguido por un villano corporativo que planea explotar la fórmula para obtener ganancias financieras. La película termina con una persecución emocionante, momentos sinceros de unidad y un regreso triunfal al enorme tamaño de Clifford. El mensaje central de la película enfatiza la autoaceptación, la amistad y la idea de que incluso las cosas pequeñas pueden tener un gran impacto.